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Polimorfismo em antígeno de grupo sanguíneo afeta suscetibilidade à malária

29/11/2011

Por Fábio de Castro

Agência FAPESP – Os receptores conhecidos como antígenos do grupo sanguíneo Duffy são fundamentais para que oPlasmodium vivax – um dos principais causadores da malária no mundo – possa invadir os eritrócitos, as células do sangue humano nas quais o parasita se multiplica durante seu ciclo vital.

De acordo com um estudo internacional, com participação brasileira, um polimorfismo no antígeno Duffy do eritrócito afeta a suscetibilidade à malária provocada pelo Plasmodium vivax.

O estudo, que será publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), foi realizado por cientistas do Universidade de Cleveland, da Universidade do Sul da Flórida, em Tampa – ambas nos Estados Unidos –, da Universidade de Oxford, no Reino Unido, e do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade de São Paulo (USP).

Participaram do trabalho Marcelo Urbano Ferreira, professor de Parasitologia do ICB-USP, e Monica da Silva-Nunes, professora do Departamento de Ciências da Saúde e Educação Física da Universidade Federal do Acre. Silva-Nunes fez doutorado direto com Bolsa da FAPESP, sob orientação de Ferreira.

Ferreira coordena atualmente três projetos apoiados pela FAPESP na modalidade Auxílio à Pesquisa – Regular: “Dinâmica populacional de polimorfismos de Plasmodium vivax na Amazônia rural brasileira”, Resistência a cloroquina em Plasmodium vivax: avaliação fenotípica e molecular na Amazônia Ocidental brasileira” e “Caracterização fenotípica e funcional de populações de Linfócitos T CD4+ com possível função imunorreguladora na malária humana”.

A malária é uma das principais endemias parasitárias brasileiras, com 460 mil casos clínicos notificados na Amazônia brasileira em 2007. O Plasmodium vivax é a principal causa de malária fora da África, afetando especialmente a Ásia e as Américas. O Plasmodium falciparum, cujo genoma foi sequenciado em 2002, provoca o tipo mais severo da doença.

De acordo com o estudo, a importância do Plasmodium vivax como ameaça à saúde pública tem aumentado em relação ao falciparum. O vivax é o único entre os parasitas da malária cuja invasão de eritrócitos é quase que completamente dependente do receptor da superfície do glóbulo vermelho do sangue conhecido como antígeno do grupo sanguíneo-Duffy (Fy).

O Fy, segundo o estudo, tem duas variantes imunologicamente distintas, A e B, codificadas pelos alelos denominados Fya e Fyb, que diferem entre si por uma única mutação. Embora o antígeno Duffy seja o ligante que permite a invasão do glóbulo vermelho pelo parasita, até agora, de acordo com os cientistas, não se havia confirmado se esse polimorfismo afeta a suscebilidade clínica da malária transmitida pelo vivax.

No estudo, os cientistas mostraram que, em comparação ao Fyb, o Fya diminui de forma considerável a ligação do parasita na superfície do eritrócito, estando associado com uma redução do risco de malária causada pelo vivax.

Os eritrócitos que expressam Fya têm capacidade de ligação de 41% a 50% mais baixa em comparação com as células Fyb. De acordo com Ferreira, a relação do antígeno Duffy com a suscetibilidade à malária foi descoberta na década de 1970, durante a guerra do Vietnã.

“Na região existem tanto o vivax como o falciparum, mas um fato chamava a atenção: os soldados brancos contraíam infecções das duas espécies e os negros quase nunca contraíam a malária vivax. Como era conhecido que o plasmodium invade os glóbulos vermelhos, logo surgiu a hipótese de que, na população negra, algo nessas células evitava a invasão do parasita”, disse Ferreira àAgência FAPESP.

Ainda na década de 1970, segundo ele, descobriu-se e comprovou-se experimentalmente que os indivíduos com antígeno Duffy negativo são resistentes à infecção por vivax.

“Sabia-se que na África Ocidental a maior parte dos indivíduos são Duffy negativo e o restante, em geral, são Fyb. Já na Ásia, quase todo mundo é Fya. Nas populações europeias há uma mistura mais equilibrada de Fya e Fyb. Até aquela época, achava-se que o que determinava a maior suscetibilidade era ter fenótipo de Duffy positivo, não importando se se tratava de Fya ou Fyb”, explicou.

Quebra-cabeça

O novo estudo indica que há uma diferença de grau de suscetibilidade à malária entre os indivíduos Fya e Fyb. E essa diferença se deve ao fato de que a proteína do parasita que interage com o antígeno Duffy é capaz de interagir de maneira mais eficiente com o Fyb.

A descoberta tem impacto sobre teses amplamente divulgadas na área de genética de populações. Segundo Ferreira, sempre se acreditou que o vivax foi o fator seletivo que assegurou a fixação do fenótipo Duffy negativo na África.

“A hipótese era que, por conferir resistência contra o vivax, o fenótipo de Duffy negativo era vantajoso no continente africano. Mas esse raciocínio tem alguns problemas. Um deles é que a malária transmitida pelo vivax não é uma doença tão grave assim”, disse.

Outro ponto contraditório da hipótese, segundo Ferreira, é que o vivax se originou a partir de parasitas de macacos asiáticos e os parasitas humanos surgiram naquele continente.

“Não faria sentido um parasita se originar na Ásia, depois de muito tempo chegar a outros continentes e selecionar um fenótipo de resistência na África, mas não na Ásia, onde o convívio com humanos é muito mais antigo”, declarou.

O novo estudo, segundo ele, aponta para uma solução do quebra-cabeça: o tipo ancestral seria o Fyb. Na África teria sido selecionada uma mutação não exatamente na região promotora de Fy.

“Assim, o que chamamos de Duffy negativo é um indivíduo que é Fyb na região codificadora do gene. O Duffy negativo, que é encontrado na África, seria um Fyb com uma mutação na região promotora. Em outras palavras: o indivíduo não expressa a proteína Fyb no glóbulo vermelho. Já o Fya, uma mutação na região codificadora do gene, teria sido selecionado na Ásia”, explicou.

De acordo com o estudo, o que provavelmente aconteceu é que na Ásia pressão seletiva exercida pelo vivax selecionou Fya, enquanto na África teria sido selecionada outra mutação, essa na região promotora do gene, resultando no fenótipo Duffy negativo”, segundo o cientista.

O artigo Fya/Fyb antigen polymorphism in human erythrocyte Duffy antigen affects susceptibility to Plasmodium vivax malaria, de Marcelo Urbano Ferreira, Mônica Nunes e outros, pode ser lido por assinantes da PNAS em www.pnas.org .